بیس فسفونات ها؛ داروی پوکی استخوان

• خوراکی : آلندرونات، ریزدرونات و ایباندرونات به صورت خوراکی، اغلب در فواصل هفتگی (الندرونات، ریزدرونات) یا ماهانه (ریزدرونات و ایباندرونات) تجویز می شود.
• داخل وریدی : تجویز زولدرونیک اسید و پامیدرونات به صورت داخل وریدی است. همچنین آماده سازی شده داخل وریدی ایباندرونات نیز وجود دارد. آماده سازی های داخل وریدی در بیمارانی که نمی توانند بیس فسفونات های خوراکی را تحمل کنند یا در مواردی که بیس فسفونات های خوراکی منع مصرف دارند، مانند وجود یا سابقه تنگی مری، مفید است.

آلندرونات

آلندرونات به عنوان 35 میلی گرم یک بار در هفته برای پیشگیری از پوکی استخوان در زنان یائسه و 70 میلی گرم یک بار در هفته برای درمان پوکی استخوان در زنان و مردان تجویز می شود. برای بیماری استخوان پاژه در مردان و زنان، آلندرونات به صورت خوراکی 40 میلی گرم یک بار در روز به مدت شش ماه و رزیدرونات 30 میلی گرم خوراکی روزانه به مدت دو ماه تجویز می شود.

ریزدرونات

Risedronate به صورت 35 میلی گرم یک بار در هفته و 150 میلی گرم یک بار در ماه تجویز می شود.

ایباندرونات

ایباندرونات سدیم به صورت 150 میلی گرم خوراکی یک بار در ماه یا 3 میلی گرم داخل وریدی هر ماه تجویز می شود.

زولدرونیک اسید

برای درمان پوکی استخوان، زولدرونیک اسید به صورت 4 تا 5 میلی گرم داخل وریدی  هر 12 ماه تجویز می شود.

پامیدرونات

پامیدرونات به صورت 30 تا 60 میلی گرم به صورت انفوزیون داخل وریدی آهسته هر 3 تا 6 ماه برای درمان هیپرکلسمی بدخیمی، بیماری پاژه و متاستاز استخوان تجویز می شود.

کلسیم و ویتامین دی

در صورت ناکافی بودن رژیم غذایی، بیماران باید روزانه 1000 تا 1200 میلی گرم کلسیم و ویتامین D را 800 تا 1000 واحد بین المللی در روز دریافت کنند.

نحوه مصرف بیس فسفونات های خوراکی

بیماران باید بیس فسفونات های خوراکی را به عنوان اولین دارو در صبح و بیش از 30 دقیقه قبل از اولین غذا، نوشیدنی (به جز آب) یا هر داروی دیگری مصرف کنند. بیماران باید آموزش ببینند که راست بمانند، حداقل سی دقیقه یا تا اولین غذای مصرفی در روز دراز نکشند تا تحریک/زخم مری کاهش یابد. شیر و فرآورده های آن، قهوه، آب پرتقال و غذا ممکن است جذب بیس فسفونات های خوراکی را کاهش دهند.

عوارض جانبی بیس فسفونات ها

بیس فسفونات ها به طور کلی به خوبی تحمل می شوند و بیشتر عوارض جانبی آن غیر شدید است. گزارش هایی از برخی عوارض جانبی جدی با استفاده از بیس فسفونات وجود دارد، اما این موارد بسیار نادر هستند.

عوارض گوارشی

همه بیس فسفونات های خوراکی با عوارض جانبی دستگاه گوارش فوقانی از جمله رفلاکس گوارشی، ازوفاژیت، زخم مری/معده و ورم معده ارتباط دارند.

عوارض گوارشی شایع ترین دلیل برای قطع بیس فسفونات های خوراکی است. این خطر در بیمارانی که همزمان از NSAID استفاده می کنند افزایش می یابد. تجویز مناسب بیس فسفونات های خوراکی ممکن است به کاهش خطر این عوارض جانبی دستگاه گوارش کمک کند.

پزشکان باید از مصرف بیس فسفونات های خوراکی در بیمارانی که در معرض خطر بیشتر این عوارض جانبی گوارشی هستند، از جمله افرادی که قادر به ایستادن حداقل 30 دقیقه پس از مصرف بیس فسفونات نیستند، و بیماران مبتلا به اختلالات مری مانند آشالازی، تنگی مری،مری بارت ، واریس های مری و بیمارانی که تحت عمل بای پس معده Roux-en-Y اجتناب کنند.

سایر عوارض جانبی دستگاه گوارش شامل درد شکمی، اسهال و یبوست است که می تواند در 5 درصد از بیماران رخ دهد.

واکنش های انفوزیون داخل وریدی 

بیس فسفونات های داخل وریدی با واکنش انفوزیون/ فاز حاد که با علائم شبه آنفولانزا، تب، میالژی، آرترالژی و سردرد در عرض 1 تا 3 روز پس از انفوزیون مشخص می شود، ارتباط دارند. علائم معمولاً به استامینوفن یا NSAID ها پاسخ می دهند و در عرض چند روز برطرف می شوند.

خطر واکنش فاز حاد با انفوزیون اول بیس فسفونات داخل وریدی (تا 30٪) بالاتر است، و خطر به طور قابل توجهی با دوز بیشتر کاهش می یابد (کمتر از 7٪). این واکنش انفوزیون/ فاز حاد معمولاً خفیف و خود محدود شونده است و نیازی به قطع درمان با بیس فسفونات داخل وریدی ندارد.

کاهش کلسیم یا هیپوکلسمی

هیپوکلسمی گذرا یک مشکل شایع ثانویه به دلیل مصرف بیس فسفونات است و میزان بروز آن ممکن است تا 18٪ باشد. هیپوکلسمی شدید، با این حال، نادر است. کمبود کلسیم و ویتامین D قبل از شروع بیس فسفونات ها، به ویژه بیس فسفونات های داخل وریدی، نیاز به اصلاح دارد.

آرترالژی و میالژی

درد استخوان، مفاصل و عضله می تواند ثانویه به بیس فسفونات ها رخ دهد. علائم نادر و با بروز کمتر از 5٪ است. علائم معمولاً خفیف هستند، اگرچه گزارش هایی از درد شدید وجود دارد. شروع درد اسکلتی عضلانی می تواند در عرض دو سال پس از شروع بیس فسفونات ها رخ دهد و ممکن است همیشه پس از قطع بیس فسفونات ها به طور کامل برطرف نشود.

اثرات نامطلوب چشمی

عوارض جانبی نادر چشمی، از جمله یووئیت، ورم ملتحمه، و اسکلریت، با همه بیس فسفونات ها گزارش شده است.

شکستگی های آتیپیک استخوان ران

یکی دیگر از عوارض جانبی نادر اما جدی بیس فسفونات ها، شکستگی آتیپیک فمور است که معمولاً شامل دیافیز یا ناحیه زیر تروکانتریک استخوان ران می شود. بروز 3.2 تا 50 مورد در هر 100000 نفر در سال است و خطر با طول مدت قرار گرفتن در معرض بیس فسفونات ها افزایش می یابد.

شکستگی‌های آتیپیک فمور معمولاً در پنج سال اول درمان با بیس فسفونات دیده نمی‌شوند، و اکثر موارد با بیش از هفت سال درمان با بیس فسفونات گزارش شده‌اند. پس از مواجهه طولانی مدت با بیس فسفونات ها در صورت لزوم، تعطیلات دارویی باید در نظر گرفته شود. علائم اولیه درد مبهم در کشاله ران است.

اشعه ایکس ساده ممکن است ضخیم شدن قشر استخوان را نشان دهد. یافته های رادیوگرافی، به ویژه اگر زودرس یا خفیف باشد، باید با تصویربرداری بیشتر با تصویربرداری تشدید مغناطیسی (MRI) یا سینتی گرافی استخوان تایید شود.

بیس فسفونات ها باید در بیمارانی که دچار شکستگی غیر معمول فمور در یک پا می شوند، قطع شود. اگر دارو قطع نشود، این بیماران در معرض خطر بیشتری برای ایجاد شکستگی فمور آتیپیک در پای دیگر هستند. قطع مصرف بیس فسفونات با کاهش این خطر همراه است.

استئونکروز فک

یکی از شدیدترین عوارض جانبی، استئونکروز فک مربوط به بیس فسفونات (BRONJ) است. بیشتر موارد BRONJ در بیماران مبتلا به مولتیپل میلوما و سرطان سینه که با دوزهای بالای بیس فسفونات های داخل وریدی درمان شده اند، رخ داده است. همچنین در بیمارانی که بیس فسفونات ها را برای پوکی استخوان مصرف می کنند با شیوع تقریباً 1 در 10000 تا 1 در 100000 گزارش شده است.

عوامل خطر برای BRONJ عبارتند از استفاده از بیس فسفونات های داخل وریدی، دوز بالاتر و مدت طولانی قرار گرفتن در معرض، بیماری های دندانی از قبل موجود، ایمپلنت های دندانی، کشیدن دندان، و پروتزهای نامناسب. استفاده از گلوکوکورتیکوئیدها و درمان ضد سرطان، سابقه دیابت، سیگار کشیدن و سرطان ممکن است از دیگر عوامل خطر باشند.

در صورت برنامه ریزی یک روش دندانپزشکی تهاجمی، توصیه می شود که شروع درمان با بیس فسفونات را برای چند ماه به تعویق بیندازید تا امکان بهبودی فک فراهم شود.

در بیمارانی که بیش از چهار سال از بیس فسفونات ها استفاده می کنند و در حال برنامه ریزی برای یک روش دندانپزشکی تهاجمی هستند، توصیه می شود دو ماه قبل از عمل دندانپزشکی بیس فسفونات را قطع کرده و پس از بهبودی کامل فک مجدداً مصرف کنند.

در صورت مناسب بودن بالینی، پس از 3 تا 5 سال بیس فسفونات های داخل وریدی و 5 تا 10 سال بیس فسفونات های خوراکی، تعطیلات دارویی را در نظر بگیرید.

موارد منع مصرف بیس فسفونات ها

موارد منع مصرف عبارتند از :

1. سابقه حساسیت به بیس فسفونات
2. هیپوکلسمی یا کاهش کلسیم
3. بیماری مزمن کلیه با مقدار فیلتراسیون گلومرولی کمتر از 30 تا 35 میلی لیتر در دقیقه
4. از مصرف بیس فسفونات های خوراکی در بیماران مبتلا به اختلالات مری مانند آشالازی، تنگی مری، واریس مری، مری بارت، ناتوانی در ایستادن یا نشستن به مدت حداقل 30 دقیقه، سابقه جراحی چاقی (بای پس معده Roux-en-Y) خودداری کنید.
5. سابقه شکستگی آتیپیک فمور ثانویه به بیس فسفونات ها
6. سابقه استئونکروز فک ثانویه به بیس فسفونات ها

قطع مصرف بیس فسفونات برای مدت کوتاه

بیس فسفونات های به کاهش شکستگی های ناشی از پوکی استخوان در سطح جهان کمک کرده اند. شواهد قوی از تعطیلات دارویی برای اکثر بیماران پس از سه تا پنج سال درمان مداوم بیس فسفونات پشتیبانی می کند، با این حال شواهدی قوی وجود ندارد که مدت زمان تعطیلات دارویی را مشخص کند. مدت زمان مناسب تعطیلات دارویی احتمالاً تحت تأثیر طول و غلظت اولیه درمان، فارماکولوژی حفظ دارو، تراکم استخوان و خطر سقوط، و ویژگی‌های بیمار، مانند اندازه اسکلتی است. مدت «تعطیلات دارویی» معمولا 3 تا 5 سال یا تا زمانی که کاهش قابل توجهی از کاهش تراکم استخوان وجود داشته باشد یا بیمار دچار شکستگی شود.

نظارت بر مصرف بیس فسفونات ها 

کلسیم سرم، ویتامین دی و عملکرد کلیه نیاز به نظارت اولیه قبل از شروع بیس فسفونات ها دارند.

• در بیماران مبتلا به کمبود کلسیم و/یا ویتامین D، توصیه می شود قبل از شروع بیس فسفونات ها، کمبود را اصلاح کنند.
• پزشک باید قبل از شروع بیس فسفونات ها، تاریخچه دقیق دندانپزشکی را بگیرد و در صورت برنامه ریزی یک روش دندانپزشکی تهاجمی در آینده نزدیک، شروع درمان باید به تعویق بیفتد.
• تراکم مواد معدنی استخوان باید 1 تا 2 سال پس از شروع درمان و هر دو سال یا بیشتر در بیمارانی که در معرض خطر هستند ارزیابی شود. اندازه گیری سالانه قد، وزن، کلسیم سرم، 25- هیدروکسی ویتامین D و ارزیابی کمردرد برای بررسی ایجاد شکستگی های فشاری نیز ضروری است.
• در برخی شرایط، نظارت بر نشانگرهای بیوشیمیایی تحلیل و نشانگرهای تشکیل استخوان مانند آلکالین فسفاتاز اختصاصی استخوان قبل و سه ماه پس از شروع بیس فسفونات می تواند به نظارت بر اثربخشی دارو در مهار تحلیل استخوان و اندازه گیری انطباق کمک کند. با این حال، این سنجش‌ها مملو از تنوع قابل‌توجه در بیماران فردی و استانداردسازی ضعیف هستند، بنابراین به طور معمول مورد استفاده قرار نمی‌گیرند. آلکالین فسفاتاز باید در 6 تا 12 هفته پس از شروع درمان در بیماران با سابقه بیماری پاژه کنترل شود و باید در فواصل 6 تا 12 ماهه تکرار شود.

سخن پایانی

بیس فسفونات ها در پیشگیری از شکستگی استخوان در بیماران مبتلا به پوکی استخوان بسیار موثر هستند. آنها نسبتاً ایمن هستند، اگرچه برخی از عوارض جانبی نادر و جدی وجود دارند.

آموزش به بیمار برای اطمینان از انطباق و درمان موثر پوکی استخوان بسیار مهم است. بیماران باید برای حذف سایر عوامل خطر مرتبط با شکستگی های پوکی استخوان، از جمله ترک سیگار، ورزش های تحمل وزن، اجتناب از مصرف بیش از حد الکل و افزایش مصرف لبنیات، آموزش ببینند. تشخیص زودهنگام، آموزش بیمار و رویکرد تیم بین حرفه ای می تواند نتایج بهتری را تضمین کند و از شکستگی در بیماران پرخطر جلوگیری کند.